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Entrevista | Daniela Robles Espinoza es una científica que estudia la genómica de los tumores malignos y otros padecimientos que afectan a la población mexicana y del sur global.
La mexicana Daniela Robles Espinoza tiene 38 años y es una de las expertas internacionales en genómica del cáncer. Se formó en Inglaterra hasta el posdoctorado, pero decidió volver y hacer ciencia en su país de origen a pesar de la preocupación de sus colegas: si regresaba a México, le advirtió uno de ellos, corría el riesgo de “desaparecer en la mediocridad”. Daniela tenía otra visión. Se estableció en Querétaro, creó un equipo de trabajo en el Campus Juriquilla de la UNAM y consiguió fondos internacionales para comenzar a investigar la genómica del cáncer en pacientes mexicanos. “Los latinos estamos muy poco representados como pacientes en estudios de genómica; también como investigadores, pero como pacientes quizá contribuimos con apenas el 1% de datos en los repositorios”, dice la científica.
Su objeto de estudio es el genoma —ese manual de instrucciones inserto en cada célula, tan extenso como diminuto— y su relación con la formación de tumores malignos, la tercera causa de muerte en México (Inegi, 2023). Desde que cursó la licenciatura de Ciencias Genómicas en la UNAM decidió enfocarse en la investigación del cáncer, y durante su doctorado en la Universidad de Cambridge se especializó en melanoma o cáncer de piel.
Daniela, que se define a sí misma como bioinformática, pasa la mayoría de sus días en el Laboratorio Internacional de Investigación sobre el Genoma Humano (LIIGH) de la UNAM. Sus hallazgos han llegado hasta los manuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y a varios medios de comunicación globales. En 2014 fue la autora principal de un artículo científico que describió por primera vez variantes genéticas en un gen (POT1) que aumentan el riesgo de desarrollar melanoma. Cuando otros grupos de investigación informaron resultados similares en distintos tipos de tumores, se describió un nuevo síndrome de predisposición al cáncer, que más tarde fue incluido en el manual Clasificación de tumores, de la OMS. El contenido de otro de sus artículos llegó a los titulares de medios como The Guardian, BBC y Washington Post, gracias a que su equipo en Inglaterra estudió el ADN de cientos de tumores de piel y encontró que la presencia de ciertas variantes en un gen (MC1R) —comunes en las personas pelirrojas, pero no exclusivamente— equivale a 21 años de exposición al sol en términos de riesgo.
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A su regreso a México, Robles Espinoza aprendió que el melanoma cutáneo que había estudiado hasta ese momento no parecía ser el de mayor prevalencia en la población mexicana. El melanoma más común en este país, así como en África, Asia y algunos países de América Latina, se llama melanoma acral. No es causado por la luz ultravioleta, aparece en las plantas de los pies y las manos, y tiene una tasa de letalidad aproximada de 50% a cinco años, cuando se detecta en etapas tempranas. Pero apenas ha sido estudiado por ser un tipo de cáncer muy raro en el norte global. Con esta información, Daniela Robles comenzó una investigación a la que se ha dedicado los últimos ocho años. En fechas recientes terminó un artículo que resume su labor, el cual está en proceso de ser revisado por sus pares científicos.
Si bien ha recibido algunos apoyos de instituciones públicas mexicanas, casi el 90% de la financiación para sus investigaciones viene de dos organizaciones británicas que tienen convenios de colaboración con el LIIGH dela UNAM: el Wellcome Trust —un fondo creado por el empresario farmacéutico Henry Wellcome— y el Instituto Wellcome-Sanger, punta de lanza en investigaciones genómicas. Su nombre hace honor al mismo empresario, y también al bioquímico Frederick Sanger, dos veces ganador del Nobel de química por descubrir la estructura de las proteínas (1958) y por determinar, años más tarde, la secuencia base del ADN (1980).
En esta conversación, la cual ha sido editada con fines de claridad y brevedad, Daniela Robles nos explica las bases de la genómica del cáncer y comparte sus hallazgos y nuevos proyectos.
¿Cómo se relaciona el cáncer con el genoma humano?
Un componente muy significativo del desarrollo de cáncer es adquirir mutaciones en genes importantes; por ejemplo, los que permiten que la célula sepa cuándo detenerse y dejar de crecer. La mayoría de las mutaciones en los genes no van a causar gran problema, pero si cae por azar en un gen importante, eso le da una ventaja selectiva a esa célula y empieza a crecer más, le "gana" a sus compañeras y empieza a haber un montón de células con esa mutación. Si sigue el proceso, se adquieren más mutaciones hasta que se sale de control y se forma un tumor.
¿Cuáles son las causas de esas mutaciones en los genes?
Las células se dividen por un proceso natural y para eso tienen que copiar todo el genoma, que es muy largo, y algunas veces se equivocan. Las personas de edad más avanzada tienen más mutaciones por el simple hecho de tener más divisiones en las células, por eso hay más cáncer en edad avanzada. En realidad, es difícil que te dé cáncer si piensas en que hay miles y millones de divisiones celulares, todo el tiempo. Y además el sistema inmune es muy bueno para detectar mutaciones: va y elimina la célula y no pasa a mayores. Pero obviamente hay casos en los que las células son capaces de evadirlo y salen los tumores. Además de este proceso intrínseco, las mutaciones en las células pueden ser causadas por factores extrínsecos, del ambiente. Por ejemplo, el cáncer de pulmón por el humo del cigarro, el melanoma o cáncer de piel por exposición a la luz ultravioleta o mutaciones en el esófago por consumo de alcohol.
¿Cómo se detectan las mutaciones en el genoma?
Gracias a la tecnología de secuenciación podemos comparar el ADN del tumor y el ADN constitutivo de la persona, tomando una muestra de sangre o de saliva (cuando el cáncer surge en otras partes del cuerpo). Al hacer la comparación, puedes ver las mutaciones porque el genoma es como un mapa, entonces puedes identificar en qué coordenadas cambió. Muchas de esas mutaciones son conocidas porque casi siempre son las mismas. Sabemos, por ejemplo, que una determinada mutación va a contribuir a que la célula ya no se pueda controlar.
¿Cómo ha cambiado la investigación oncológica a partir del análisis del genoma?
Estudiar la secuencia del genoma de los tumores se ha vuelto una herramienta esencial en la investigación y en el desarrollo de nuevos fármacos. Al juntar un número grande de pacientes con el mismo tipo de cáncer, puedes hacer una clasificación genómica de los tumores. Se secuencia su genoma y se comparan con el ADN constitutivo, y ahí se puede ver qué genes están más frecuentemente mutados. Con base en los perfiles mutacionales, puedes empezar a racionalizar cómo tratar a esos pacientes. Aunque es un proceso lento, en varios casos se han desarrollado fármacos contra esa mutación.
¿Qué tipo de tratamientos han surgido de este campo de estudio?
Gracias a la genómica se desarrolló un fármaco (Vemurafenib) contra una mutación específica del gen BRAF para tratar el cáncer de piel o melanoma. Después han salido otros, pero ese fue de los primeros. Se probó en melanoma y fue muy impresionante: personas que estaban llenas de tumores respondieron y los tumores parecían desaparecer con el tratamiento. Sin embargo, en algunos casos se pueden crear resistencias: el tumor vuelve a aparecer ya sin esa mutación, y entonces se tiene que idear otra estrategia. La genómica también ha contribuido de manera importante a desarrollar inmunoterapias, un tipo de tratamiento para reactivar el sistema inmune por el que ganaron el premio Nobel de medicina James Allison y Tasuku Honjo, en 2018. En este caso, la genómica puede contribuir a tratar de predecir qué pacientes responderán a este tratamiento.
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¿Siempre han existido las mutaciones genéticas o se han incrementado en nuestra época?
Siempre ha habido mutaciones, en todas las especies, por este proceso natural de división celular. Son los comportamientos humanos los que cambian. El cáncer de pulmón era muy raro antes de que fumar fuera popular, aumentó muchísimo hace unas décadas y ahora está volviendo a bajar. El melanoma subió mucho su incidencia cuando se volvieron más comunes las vacaciones baratas y la gente se iba a tirar como langosta al sol. Otro ejemplo: antes los edificios tenían asbestos, pero se quitaron cuando se dieron cuenta de que causaban cáncer, sobre todo mesotelioma, que ha bajado mucho su incidencia.
¿Por qué decidiste dedicar los últimos ocho años a estudiar el melanoma acral?
Quería investigar algo que fuera importante para mi país. El melanoma cutáneo no es muy común en México: de todos los tumores está en el número 20 o 21, pero era el tipo de cáncer que yo había estudiado. Hablando con médicos mexicanos me dijeron que más de la mitad de los casos de melanoma aquí son de melanoma acral, el cual no es causado por la luz ultravioleta y aparece en las plantas de los pies y las manos. Me di cuenta de que se sabía muy poco sobre su perfil genético. Es un tipo de cáncer que ha estado muy olvidado porque los países donde se hace la mayoría de la investigación genómica —en Europa y Estados Unidos— se han enfocado en el melanoma cutáneo.
¿En qué consistió la investigación?
Empezamos colaboraciones con varios hospitales de México para poder tener acceso a los pacientes. Estudiamos a casi 100 pacientes, una de las cohortes más grandes que se han juntado de este tipo de cáncer a nivel mundial. Entonces comparamos la genómica de los tumores con el ADN de los pacientes para encontrar las mutaciones. También estudiamos la expresión de los genes; es decir, la manera en que el ADN hace su trabajo en las células, que es haciendo copias del ARN, el encargado de hacer las proteínas y otras funciones. El genoma es el mismo, pero puede copiar muchas veces un gen y expresarlo mucho o puede silenciarlo. Así que también estudiamos el ARN en estos pacientes y además la “ancestría genética”, es decir, analizamos qué porcentaje del genoma de cada uno era de origen amerindio, europeo, africano, etc.
¿Y cuáles fueron los principales hallazgos?
Encontramos que entre más porcentaje de ancestría genética europea tenían los pacientes, más mutaciones tenían en un gen que se llama BRAF. Este gen es muy conocido en melanoma y en cáncer en general, porque aparece mutado en varios tipos de tumores: es el que le da a la célula la ventaja de crecer. También es importante porque ya hay muchos fármacos que pueden atacar muy finamente a esa mutación específica. Se llaman fármacos dirigidos porque en principio solo atacan a las células con esa mutación. Eso quiere decir que los pacientes con mayor ancestría europea tienen más opciones para tratar el melanoma acral. También elaboramos una hipótesis: creemos que estos melanomas con mutaciones en el gen BRAF tal vez tienen una célula de origen diferente a otros tumores acrales, porque al estudiar la expresión de los genes, ese parece ser el caso. Tienen un perfil más parecido a los melanomas cutáneos. Finalmente, identificamos tres grupos en los tumores, y vimos que uno de ellos tenía bastante peor supervivencia que los otros dos. Encontramos que los genes que más se expresan en este grupo tienen que ver con la pigmentación y la proliferación. Esto nos puede dar luz a futuro porque quizás si bajamos la expresión de esos genes, los pacientes de ese grupo pueden tener mejores posibilidades de supervivencia. Esto es básicamente lo que pusimos en el preprint [artículo científico en revisión].
¿Cuáles son tus próximos proyectos de investigación?
Ahora nos hemos expandido a estudiar las mutaciones en hígados. El hepatocarcinoma es mucho más común que el melanoma, quizá ocupa el puesto cinco o seis; sin embargo, todavía no estamos estudiando tumores de hígado sino un paso antes: el hígado graso. Es un tema muy importante aquí en México; de hecho, se pueden confundir sus causas con las de diabetes y obesidad. Yo apenas estoy aprendiendo de este tema, pero estamos haciendo alianzas con médicos expertos. El problema es que hay pocos estudios sobre qué pasa en el hígado a nivel de las mutaciones. Sabemos que si las células están en un ambiente de obesidad, o de más triglicéridos, también sufren mutaciones que eventualmente pueden llevara cáncer. Es una de las complicaciones. Y sabemos que hay ciertas variantes genéticas comunes a la población mexicana que aumentan la posibilidad de desarrollar hígado graso, pero queremos estudiar cómo realmente actúan en ese órgano; es decir, qué pasa en el genoma de los hígados con esa variante.
¿Las técnicas son similares a las utilizadas en la investigación de melanoma acral?
Las técnicas de secuenciación, sí; pero también estamos haciendo unos modelos con ratones a los que estamos alimentando con diferentes dietas: una más alta en grasas, una más alta en azúcares, una más balanceada. Después de un tiempo vamos a ver qué pasó con sus hígados. No solo a nivel fisiológico y metabólico que, por supuesto, es importante, sino qué pasó con el genoma de esas células porque por supuesto las células responden, cambian.
¿Cómo ha sido tu experiencia al hacer este tipo de ciencia en México?
No ha sido fácil, sobre todo la comunicación entre investigadores y médicos. Mis colegas son principalmente médicos del Instituto Nacional de Cancerología y ellos tienen un volumen de pacientes enorme: hacen una operación tras otra, todo el día, todos los días. Obviamente sus prioridades son diferentes. Cuando recién volví a México y estaba buscando con quién colaborar, algún médico (¡no entre mis actuales colegas!) me dijo: “¿Y yo qué gano colaborando contigo si tú no me vas a decir cómo tratar a mis pacientes?”. Y bueno, nosotros vemos más a futuro: tratamos de encontrar elementos comunes en pacientes que puedan usarse para desarrollar tratamientos. Por mi experiencia en Inglaterra sé que allá la comunicación con los médicos es más rápida y estrecha; está más asumido que quienes ejercen la medicina también dedican parte de su labor a hacer investigación.
¿Crees que en algún momento será posible editar el genoma para evitar padecer cáncer?
En otras enfermedades creo que estamos cerca: las que son hereditarias o las que llaman monogénicas, o sea, que está implicado un solo gen. Por ejemplo, la talasemia en la sangre: van directo a la médula ósea, reparan el genoma y estás curado para siempre; pero en cáncer no hay manera, porque las células se tienen que dividir para que una persona viva. Eso siempre va a causar errores, no hay de otra, es un proceso natural. Lo que sí es posible es identificar personas con alto riesgo, desarrollar tratamientos y reducir los agentes externos de las mutaciones que pueden causar cáncer.
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¡Gracias!
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Entrevista | Daniela Robles Espinoza es una científica que estudia la genómica de los tumores malignos y otros padecimientos que afectan a la población mexicana y del sur global.
La mexicana Daniela Robles Espinoza tiene 38 años y es una de las expertas internacionales en genómica del cáncer. Se formó en Inglaterra hasta el posdoctorado, pero decidió volver y hacer ciencia en su país de origen a pesar de la preocupación de sus colegas: si regresaba a México, le advirtió uno de ellos, corría el riesgo de “desaparecer en la mediocridad”. Daniela tenía otra visión. Se estableció en Querétaro, creó un equipo de trabajo en el Campus Juriquilla de la UNAM y consiguió fondos internacionales para comenzar a investigar la genómica del cáncer en pacientes mexicanos. “Los latinos estamos muy poco representados como pacientes en estudios de genómica; también como investigadores, pero como pacientes quizá contribuimos con apenas el 1% de datos en los repositorios”, dice la científica.
Su objeto de estudio es el genoma —ese manual de instrucciones inserto en cada célula, tan extenso como diminuto— y su relación con la formación de tumores malignos, la tercera causa de muerte en México (Inegi, 2023). Desde que cursó la licenciatura de Ciencias Genómicas en la UNAM decidió enfocarse en la investigación del cáncer, y durante su doctorado en la Universidad de Cambridge se especializó en melanoma o cáncer de piel.
Daniela, que se define a sí misma como bioinformática, pasa la mayoría de sus días en el Laboratorio Internacional de Investigación sobre el Genoma Humano (LIIGH) de la UNAM. Sus hallazgos han llegado hasta los manuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y a varios medios de comunicación globales. En 2014 fue la autora principal de un artículo científico que describió por primera vez variantes genéticas en un gen (POT1) que aumentan el riesgo de desarrollar melanoma. Cuando otros grupos de investigación informaron resultados similares en distintos tipos de tumores, se describió un nuevo síndrome de predisposición al cáncer, que más tarde fue incluido en el manual Clasificación de tumores, de la OMS. El contenido de otro de sus artículos llegó a los titulares de medios como The Guardian, BBC y Washington Post, gracias a que su equipo en Inglaterra estudió el ADN de cientos de tumores de piel y encontró que la presencia de ciertas variantes en un gen (MC1R) —comunes en las personas pelirrojas, pero no exclusivamente— equivale a 21 años de exposición al sol en términos de riesgo.
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A su regreso a México, Robles Espinoza aprendió que el melanoma cutáneo que había estudiado hasta ese momento no parecía ser el de mayor prevalencia en la población mexicana. El melanoma más común en este país, así como en África, Asia y algunos países de América Latina, se llama melanoma acral. No es causado por la luz ultravioleta, aparece en las plantas de los pies y las manos, y tiene una tasa de letalidad aproximada de 50% a cinco años, cuando se detecta en etapas tempranas. Pero apenas ha sido estudiado por ser un tipo de cáncer muy raro en el norte global. Con esta información, Daniela Robles comenzó una investigación a la que se ha dedicado los últimos ocho años. En fechas recientes terminó un artículo que resume su labor, el cual está en proceso de ser revisado por sus pares científicos.
Si bien ha recibido algunos apoyos de instituciones públicas mexicanas, casi el 90% de la financiación para sus investigaciones viene de dos organizaciones británicas que tienen convenios de colaboración con el LIIGH dela UNAM: el Wellcome Trust —un fondo creado por el empresario farmacéutico Henry Wellcome— y el Instituto Wellcome-Sanger, punta de lanza en investigaciones genómicas. Su nombre hace honor al mismo empresario, y también al bioquímico Frederick Sanger, dos veces ganador del Nobel de química por descubrir la estructura de las proteínas (1958) y por determinar, años más tarde, la secuencia base del ADN (1980).
En esta conversación, la cual ha sido editada con fines de claridad y brevedad, Daniela Robles nos explica las bases de la genómica del cáncer y comparte sus hallazgos y nuevos proyectos.
¿Cómo se relaciona el cáncer con el genoma humano?
Un componente muy significativo del desarrollo de cáncer es adquirir mutaciones en genes importantes; por ejemplo, los que permiten que la célula sepa cuándo detenerse y dejar de crecer. La mayoría de las mutaciones en los genes no van a causar gran problema, pero si cae por azar en un gen importante, eso le da una ventaja selectiva a esa célula y empieza a crecer más, le "gana" a sus compañeras y empieza a haber un montón de células con esa mutación. Si sigue el proceso, se adquieren más mutaciones hasta que se sale de control y se forma un tumor.
¿Cuáles son las causas de esas mutaciones en los genes?
Las células se dividen por un proceso natural y para eso tienen que copiar todo el genoma, que es muy largo, y algunas veces se equivocan. Las personas de edad más avanzada tienen más mutaciones por el simple hecho de tener más divisiones en las células, por eso hay más cáncer en edad avanzada. En realidad, es difícil que te dé cáncer si piensas en que hay miles y millones de divisiones celulares, todo el tiempo. Y además el sistema inmune es muy bueno para detectar mutaciones: va y elimina la célula y no pasa a mayores. Pero obviamente hay casos en los que las células son capaces de evadirlo y salen los tumores. Además de este proceso intrínseco, las mutaciones en las células pueden ser causadas por factores extrínsecos, del ambiente. Por ejemplo, el cáncer de pulmón por el humo del cigarro, el melanoma o cáncer de piel por exposición a la luz ultravioleta o mutaciones en el esófago por consumo de alcohol.
¿Cómo se detectan las mutaciones en el genoma?
Gracias a la tecnología de secuenciación podemos comparar el ADN del tumor y el ADN constitutivo de la persona, tomando una muestra de sangre o de saliva (cuando el cáncer surge en otras partes del cuerpo). Al hacer la comparación, puedes ver las mutaciones porque el genoma es como un mapa, entonces puedes identificar en qué coordenadas cambió. Muchas de esas mutaciones son conocidas porque casi siempre son las mismas. Sabemos, por ejemplo, que una determinada mutación va a contribuir a que la célula ya no se pueda controlar.
¿Cómo ha cambiado la investigación oncológica a partir del análisis del genoma?
Estudiar la secuencia del genoma de los tumores se ha vuelto una herramienta esencial en la investigación y en el desarrollo de nuevos fármacos. Al juntar un número grande de pacientes con el mismo tipo de cáncer, puedes hacer una clasificación genómica de los tumores. Se secuencia su genoma y se comparan con el ADN constitutivo, y ahí se puede ver qué genes están más frecuentemente mutados. Con base en los perfiles mutacionales, puedes empezar a racionalizar cómo tratar a esos pacientes. Aunque es un proceso lento, en varios casos se han desarrollado fármacos contra esa mutación.
¿Qué tipo de tratamientos han surgido de este campo de estudio?
Gracias a la genómica se desarrolló un fármaco (Vemurafenib) contra una mutación específica del gen BRAF para tratar el cáncer de piel o melanoma. Después han salido otros, pero ese fue de los primeros. Se probó en melanoma y fue muy impresionante: personas que estaban llenas de tumores respondieron y los tumores parecían desaparecer con el tratamiento. Sin embargo, en algunos casos se pueden crear resistencias: el tumor vuelve a aparecer ya sin esa mutación, y entonces se tiene que idear otra estrategia. La genómica también ha contribuido de manera importante a desarrollar inmunoterapias, un tipo de tratamiento para reactivar el sistema inmune por el que ganaron el premio Nobel de medicina James Allison y Tasuku Honjo, en 2018. En este caso, la genómica puede contribuir a tratar de predecir qué pacientes responderán a este tratamiento.
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¿Siempre han existido las mutaciones genéticas o se han incrementado en nuestra época?
Siempre ha habido mutaciones, en todas las especies, por este proceso natural de división celular. Son los comportamientos humanos los que cambian. El cáncer de pulmón era muy raro antes de que fumar fuera popular, aumentó muchísimo hace unas décadas y ahora está volviendo a bajar. El melanoma subió mucho su incidencia cuando se volvieron más comunes las vacaciones baratas y la gente se iba a tirar como langosta al sol. Otro ejemplo: antes los edificios tenían asbestos, pero se quitaron cuando se dieron cuenta de que causaban cáncer, sobre todo mesotelioma, que ha bajado mucho su incidencia.
¿Por qué decidiste dedicar los últimos ocho años a estudiar el melanoma acral?
Quería investigar algo que fuera importante para mi país. El melanoma cutáneo no es muy común en México: de todos los tumores está en el número 20 o 21, pero era el tipo de cáncer que yo había estudiado. Hablando con médicos mexicanos me dijeron que más de la mitad de los casos de melanoma aquí son de melanoma acral, el cual no es causado por la luz ultravioleta y aparece en las plantas de los pies y las manos. Me di cuenta de que se sabía muy poco sobre su perfil genético. Es un tipo de cáncer que ha estado muy olvidado porque los países donde se hace la mayoría de la investigación genómica —en Europa y Estados Unidos— se han enfocado en el melanoma cutáneo.
¿En qué consistió la investigación?
Empezamos colaboraciones con varios hospitales de México para poder tener acceso a los pacientes. Estudiamos a casi 100 pacientes, una de las cohortes más grandes que se han juntado de este tipo de cáncer a nivel mundial. Entonces comparamos la genómica de los tumores con el ADN de los pacientes para encontrar las mutaciones. También estudiamos la expresión de los genes; es decir, la manera en que el ADN hace su trabajo en las células, que es haciendo copias del ARN, el encargado de hacer las proteínas y otras funciones. El genoma es el mismo, pero puede copiar muchas veces un gen y expresarlo mucho o puede silenciarlo. Así que también estudiamos el ARN en estos pacientes y además la “ancestría genética”, es decir, analizamos qué porcentaje del genoma de cada uno era de origen amerindio, europeo, africano, etc.
¿Y cuáles fueron los principales hallazgos?
Encontramos que entre más porcentaje de ancestría genética europea tenían los pacientes, más mutaciones tenían en un gen que se llama BRAF. Este gen es muy conocido en melanoma y en cáncer en general, porque aparece mutado en varios tipos de tumores: es el que le da a la célula la ventaja de crecer. También es importante porque ya hay muchos fármacos que pueden atacar muy finamente a esa mutación específica. Se llaman fármacos dirigidos porque en principio solo atacan a las células con esa mutación. Eso quiere decir que los pacientes con mayor ancestría europea tienen más opciones para tratar el melanoma acral. También elaboramos una hipótesis: creemos que estos melanomas con mutaciones en el gen BRAF tal vez tienen una célula de origen diferente a otros tumores acrales, porque al estudiar la expresión de los genes, ese parece ser el caso. Tienen un perfil más parecido a los melanomas cutáneos. Finalmente, identificamos tres grupos en los tumores, y vimos que uno de ellos tenía bastante peor supervivencia que los otros dos. Encontramos que los genes que más se expresan en este grupo tienen que ver con la pigmentación y la proliferación. Esto nos puede dar luz a futuro porque quizás si bajamos la expresión de esos genes, los pacientes de ese grupo pueden tener mejores posibilidades de supervivencia. Esto es básicamente lo que pusimos en el preprint [artículo científico en revisión].
¿Cuáles son tus próximos proyectos de investigación?
Ahora nos hemos expandido a estudiar las mutaciones en hígados. El hepatocarcinoma es mucho más común que el melanoma, quizá ocupa el puesto cinco o seis; sin embargo, todavía no estamos estudiando tumores de hígado sino un paso antes: el hígado graso. Es un tema muy importante aquí en México; de hecho, se pueden confundir sus causas con las de diabetes y obesidad. Yo apenas estoy aprendiendo de este tema, pero estamos haciendo alianzas con médicos expertos. El problema es que hay pocos estudios sobre qué pasa en el hígado a nivel de las mutaciones. Sabemos que si las células están en un ambiente de obesidad, o de más triglicéridos, también sufren mutaciones que eventualmente pueden llevara cáncer. Es una de las complicaciones. Y sabemos que hay ciertas variantes genéticas comunes a la población mexicana que aumentan la posibilidad de desarrollar hígado graso, pero queremos estudiar cómo realmente actúan en ese órgano; es decir, qué pasa en el genoma de los hígados con esa variante.
¿Las técnicas son similares a las utilizadas en la investigación de melanoma acral?
Las técnicas de secuenciación, sí; pero también estamos haciendo unos modelos con ratones a los que estamos alimentando con diferentes dietas: una más alta en grasas, una más alta en azúcares, una más balanceada. Después de un tiempo vamos a ver qué pasó con sus hígados. No solo a nivel fisiológico y metabólico que, por supuesto, es importante, sino qué pasó con el genoma de esas células porque por supuesto las células responden, cambian.
¿Cómo ha sido tu experiencia al hacer este tipo de ciencia en México?
No ha sido fácil, sobre todo la comunicación entre investigadores y médicos. Mis colegas son principalmente médicos del Instituto Nacional de Cancerología y ellos tienen un volumen de pacientes enorme: hacen una operación tras otra, todo el día, todos los días. Obviamente sus prioridades son diferentes. Cuando recién volví a México y estaba buscando con quién colaborar, algún médico (¡no entre mis actuales colegas!) me dijo: “¿Y yo qué gano colaborando contigo si tú no me vas a decir cómo tratar a mis pacientes?”. Y bueno, nosotros vemos más a futuro: tratamos de encontrar elementos comunes en pacientes que puedan usarse para desarrollar tratamientos. Por mi experiencia en Inglaterra sé que allá la comunicación con los médicos es más rápida y estrecha; está más asumido que quienes ejercen la medicina también dedican parte de su labor a hacer investigación.
¿Crees que en algún momento será posible editar el genoma para evitar padecer cáncer?
En otras enfermedades creo que estamos cerca: las que son hereditarias o las que llaman monogénicas, o sea, que está implicado un solo gen. Por ejemplo, la talasemia en la sangre: van directo a la médula ósea, reparan el genoma y estás curado para siempre; pero en cáncer no hay manera, porque las células se tienen que dividir para que una persona viva. Eso siempre va a causar errores, no hay de otra, es un proceso natural. Lo que sí es posible es identificar personas con alto riesgo, desarrollar tratamientos y reducir los agentes externos de las mutaciones que pueden causar cáncer.
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La mexicana Daniela Robles Espinoza tiene 38 años y es una de las expertas internacionales en genómica del cáncer. Se formó en Inglaterra hasta el posdoctorado, pero decidió volver y hacer ciencia en su país de origen a pesar de la preocupación de sus colegas: si regresaba a México, le advirtió uno de ellos, corría el riesgo de “desaparecer en la mediocridad”. Daniela tenía otra visión. Se estableció en Querétaro, creó un equipo de trabajo en el Campus Juriquilla de la UNAM y consiguió fondos internacionales para comenzar a investigar la genómica del cáncer en pacientes mexicanos. “Los latinos estamos muy poco representados como pacientes en estudios de genómica; también como investigadores, pero como pacientes quizá contribuimos con apenas el 1% de datos en los repositorios”, dice la científica.
Su objeto de estudio es el genoma —ese manual de instrucciones inserto en cada célula, tan extenso como diminuto— y su relación con la formación de tumores malignos, la tercera causa de muerte en México (Inegi, 2023). Desde que cursó la licenciatura de Ciencias Genómicas en la UNAM decidió enfocarse en la investigación del cáncer, y durante su doctorado en la Universidad de Cambridge se especializó en melanoma o cáncer de piel.
Daniela, que se define a sí misma como bioinformática, pasa la mayoría de sus días en el Laboratorio Internacional de Investigación sobre el Genoma Humano (LIIGH) de la UNAM. Sus hallazgos han llegado hasta los manuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y a varios medios de comunicación globales. En 2014 fue la autora principal de un artículo científico que describió por primera vez variantes genéticas en un gen (POT1) que aumentan el riesgo de desarrollar melanoma. Cuando otros grupos de investigación informaron resultados similares en distintos tipos de tumores, se describió un nuevo síndrome de predisposición al cáncer, que más tarde fue incluido en el manual Clasificación de tumores, de la OMS. El contenido de otro de sus artículos llegó a los titulares de medios como The Guardian, BBC y Washington Post, gracias a que su equipo en Inglaterra estudió el ADN de cientos de tumores de piel y encontró que la presencia de ciertas variantes en un gen (MC1R) —comunes en las personas pelirrojas, pero no exclusivamente— equivale a 21 años de exposición al sol en términos de riesgo.
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A su regreso a México, Robles Espinoza aprendió que el melanoma cutáneo que había estudiado hasta ese momento no parecía ser el de mayor prevalencia en la población mexicana. El melanoma más común en este país, así como en África, Asia y algunos países de América Latina, se llama melanoma acral. No es causado por la luz ultravioleta, aparece en las plantas de los pies y las manos, y tiene una tasa de letalidad aproximada de 50% a cinco años, cuando se detecta en etapas tempranas. Pero apenas ha sido estudiado por ser un tipo de cáncer muy raro en el norte global. Con esta información, Daniela Robles comenzó una investigación a la que se ha dedicado los últimos ocho años. En fechas recientes terminó un artículo que resume su labor, el cual está en proceso de ser revisado por sus pares científicos.
Si bien ha recibido algunos apoyos de instituciones públicas mexicanas, casi el 90% de la financiación para sus investigaciones viene de dos organizaciones británicas que tienen convenios de colaboración con el LIIGH dela UNAM: el Wellcome Trust —un fondo creado por el empresario farmacéutico Henry Wellcome— y el Instituto Wellcome-Sanger, punta de lanza en investigaciones genómicas. Su nombre hace honor al mismo empresario, y también al bioquímico Frederick Sanger, dos veces ganador del Nobel de química por descubrir la estructura de las proteínas (1958) y por determinar, años más tarde, la secuencia base del ADN (1980).
En esta conversación, la cual ha sido editada con fines de claridad y brevedad, Daniela Robles nos explica las bases de la genómica del cáncer y comparte sus hallazgos y nuevos proyectos.
¿Cómo se relaciona el cáncer con el genoma humano?
Un componente muy significativo del desarrollo de cáncer es adquirir mutaciones en genes importantes; por ejemplo, los que permiten que la célula sepa cuándo detenerse y dejar de crecer. La mayoría de las mutaciones en los genes no van a causar gran problema, pero si cae por azar en un gen importante, eso le da una ventaja selectiva a esa célula y empieza a crecer más, le "gana" a sus compañeras y empieza a haber un montón de células con esa mutación. Si sigue el proceso, se adquieren más mutaciones hasta que se sale de control y se forma un tumor.
¿Cuáles son las causas de esas mutaciones en los genes?
Las células se dividen por un proceso natural y para eso tienen que copiar todo el genoma, que es muy largo, y algunas veces se equivocan. Las personas de edad más avanzada tienen más mutaciones por el simple hecho de tener más divisiones en las células, por eso hay más cáncer en edad avanzada. En realidad, es difícil que te dé cáncer si piensas en que hay miles y millones de divisiones celulares, todo el tiempo. Y además el sistema inmune es muy bueno para detectar mutaciones: va y elimina la célula y no pasa a mayores. Pero obviamente hay casos en los que las células son capaces de evadirlo y salen los tumores. Además de este proceso intrínseco, las mutaciones en las células pueden ser causadas por factores extrínsecos, del ambiente. Por ejemplo, el cáncer de pulmón por el humo del cigarro, el melanoma o cáncer de piel por exposición a la luz ultravioleta o mutaciones en el esófago por consumo de alcohol.
¿Cómo se detectan las mutaciones en el genoma?
Gracias a la tecnología de secuenciación podemos comparar el ADN del tumor y el ADN constitutivo de la persona, tomando una muestra de sangre o de saliva (cuando el cáncer surge en otras partes del cuerpo). Al hacer la comparación, puedes ver las mutaciones porque el genoma es como un mapa, entonces puedes identificar en qué coordenadas cambió. Muchas de esas mutaciones son conocidas porque casi siempre son las mismas. Sabemos, por ejemplo, que una determinada mutación va a contribuir a que la célula ya no se pueda controlar.
¿Cómo ha cambiado la investigación oncológica a partir del análisis del genoma?
Estudiar la secuencia del genoma de los tumores se ha vuelto una herramienta esencial en la investigación y en el desarrollo de nuevos fármacos. Al juntar un número grande de pacientes con el mismo tipo de cáncer, puedes hacer una clasificación genómica de los tumores. Se secuencia su genoma y se comparan con el ADN constitutivo, y ahí se puede ver qué genes están más frecuentemente mutados. Con base en los perfiles mutacionales, puedes empezar a racionalizar cómo tratar a esos pacientes. Aunque es un proceso lento, en varios casos se han desarrollado fármacos contra esa mutación.
¿Qué tipo de tratamientos han surgido de este campo de estudio?
Gracias a la genómica se desarrolló un fármaco (Vemurafenib) contra una mutación específica del gen BRAF para tratar el cáncer de piel o melanoma. Después han salido otros, pero ese fue de los primeros. Se probó en melanoma y fue muy impresionante: personas que estaban llenas de tumores respondieron y los tumores parecían desaparecer con el tratamiento. Sin embargo, en algunos casos se pueden crear resistencias: el tumor vuelve a aparecer ya sin esa mutación, y entonces se tiene que idear otra estrategia. La genómica también ha contribuido de manera importante a desarrollar inmunoterapias, un tipo de tratamiento para reactivar el sistema inmune por el que ganaron el premio Nobel de medicina James Allison y Tasuku Honjo, en 2018. En este caso, la genómica puede contribuir a tratar de predecir qué pacientes responderán a este tratamiento.
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¿Siempre han existido las mutaciones genéticas o se han incrementado en nuestra época?
Siempre ha habido mutaciones, en todas las especies, por este proceso natural de división celular. Son los comportamientos humanos los que cambian. El cáncer de pulmón era muy raro antes de que fumar fuera popular, aumentó muchísimo hace unas décadas y ahora está volviendo a bajar. El melanoma subió mucho su incidencia cuando se volvieron más comunes las vacaciones baratas y la gente se iba a tirar como langosta al sol. Otro ejemplo: antes los edificios tenían asbestos, pero se quitaron cuando se dieron cuenta de que causaban cáncer, sobre todo mesotelioma, que ha bajado mucho su incidencia.
¿Por qué decidiste dedicar los últimos ocho años a estudiar el melanoma acral?
Quería investigar algo que fuera importante para mi país. El melanoma cutáneo no es muy común en México: de todos los tumores está en el número 20 o 21, pero era el tipo de cáncer que yo había estudiado. Hablando con médicos mexicanos me dijeron que más de la mitad de los casos de melanoma aquí son de melanoma acral, el cual no es causado por la luz ultravioleta y aparece en las plantas de los pies y las manos. Me di cuenta de que se sabía muy poco sobre su perfil genético. Es un tipo de cáncer que ha estado muy olvidado porque los países donde se hace la mayoría de la investigación genómica —en Europa y Estados Unidos— se han enfocado en el melanoma cutáneo.
¿En qué consistió la investigación?
Empezamos colaboraciones con varios hospitales de México para poder tener acceso a los pacientes. Estudiamos a casi 100 pacientes, una de las cohortes más grandes que se han juntado de este tipo de cáncer a nivel mundial. Entonces comparamos la genómica de los tumores con el ADN de los pacientes para encontrar las mutaciones. También estudiamos la expresión de los genes; es decir, la manera en que el ADN hace su trabajo en las células, que es haciendo copias del ARN, el encargado de hacer las proteínas y otras funciones. El genoma es el mismo, pero puede copiar muchas veces un gen y expresarlo mucho o puede silenciarlo. Así que también estudiamos el ARN en estos pacientes y además la “ancestría genética”, es decir, analizamos qué porcentaje del genoma de cada uno era de origen amerindio, europeo, africano, etc.
¿Y cuáles fueron los principales hallazgos?
Encontramos que entre más porcentaje de ancestría genética europea tenían los pacientes, más mutaciones tenían en un gen que se llama BRAF. Este gen es muy conocido en melanoma y en cáncer en general, porque aparece mutado en varios tipos de tumores: es el que le da a la célula la ventaja de crecer. También es importante porque ya hay muchos fármacos que pueden atacar muy finamente a esa mutación específica. Se llaman fármacos dirigidos porque en principio solo atacan a las células con esa mutación. Eso quiere decir que los pacientes con mayor ancestría europea tienen más opciones para tratar el melanoma acral. También elaboramos una hipótesis: creemos que estos melanomas con mutaciones en el gen BRAF tal vez tienen una célula de origen diferente a otros tumores acrales, porque al estudiar la expresión de los genes, ese parece ser el caso. Tienen un perfil más parecido a los melanomas cutáneos. Finalmente, identificamos tres grupos en los tumores, y vimos que uno de ellos tenía bastante peor supervivencia que los otros dos. Encontramos que los genes que más se expresan en este grupo tienen que ver con la pigmentación y la proliferación. Esto nos puede dar luz a futuro porque quizás si bajamos la expresión de esos genes, los pacientes de ese grupo pueden tener mejores posibilidades de supervivencia. Esto es básicamente lo que pusimos en el preprint [artículo científico en revisión].
¿Cuáles son tus próximos proyectos de investigación?
Ahora nos hemos expandido a estudiar las mutaciones en hígados. El hepatocarcinoma es mucho más común que el melanoma, quizá ocupa el puesto cinco o seis; sin embargo, todavía no estamos estudiando tumores de hígado sino un paso antes: el hígado graso. Es un tema muy importante aquí en México; de hecho, se pueden confundir sus causas con las de diabetes y obesidad. Yo apenas estoy aprendiendo de este tema, pero estamos haciendo alianzas con médicos expertos. El problema es que hay pocos estudios sobre qué pasa en el hígado a nivel de las mutaciones. Sabemos que si las células están en un ambiente de obesidad, o de más triglicéridos, también sufren mutaciones que eventualmente pueden llevara cáncer. Es una de las complicaciones. Y sabemos que hay ciertas variantes genéticas comunes a la población mexicana que aumentan la posibilidad de desarrollar hígado graso, pero queremos estudiar cómo realmente actúan en ese órgano; es decir, qué pasa en el genoma de los hígados con esa variante.
¿Las técnicas son similares a las utilizadas en la investigación de melanoma acral?
Las técnicas de secuenciación, sí; pero también estamos haciendo unos modelos con ratones a los que estamos alimentando con diferentes dietas: una más alta en grasas, una más alta en azúcares, una más balanceada. Después de un tiempo vamos a ver qué pasó con sus hígados. No solo a nivel fisiológico y metabólico que, por supuesto, es importante, sino qué pasó con el genoma de esas células porque por supuesto las células responden, cambian.
¿Cómo ha sido tu experiencia al hacer este tipo de ciencia en México?
No ha sido fácil, sobre todo la comunicación entre investigadores y médicos. Mis colegas son principalmente médicos del Instituto Nacional de Cancerología y ellos tienen un volumen de pacientes enorme: hacen una operación tras otra, todo el día, todos los días. Obviamente sus prioridades son diferentes. Cuando recién volví a México y estaba buscando con quién colaborar, algún médico (¡no entre mis actuales colegas!) me dijo: “¿Y yo qué gano colaborando contigo si tú no me vas a decir cómo tratar a mis pacientes?”. Y bueno, nosotros vemos más a futuro: tratamos de encontrar elementos comunes en pacientes que puedan usarse para desarrollar tratamientos. Por mi experiencia en Inglaterra sé que allá la comunicación con los médicos es más rápida y estrecha; está más asumido que quienes ejercen la medicina también dedican parte de su labor a hacer investigación.
¿Crees que en algún momento será posible editar el genoma para evitar padecer cáncer?
En otras enfermedades creo que estamos cerca: las que son hereditarias o las que llaman monogénicas, o sea, que está implicado un solo gen. Por ejemplo, la talasemia en la sangre: van directo a la médula ósea, reparan el genoma y estás curado para siempre; pero en cáncer no hay manera, porque las células se tienen que dividir para que una persona viva. Eso siempre va a causar errores, no hay de otra, es un proceso natural. Lo que sí es posible es identificar personas con alto riesgo, desarrollar tratamientos y reducir los agentes externos de las mutaciones que pueden causar cáncer.
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Entrevista | Daniela Robles Espinoza es una científica que estudia la genómica de los tumores malignos y otros padecimientos que afectan a la población mexicana y del sur global.
La mexicana Daniela Robles Espinoza tiene 38 años y es una de las expertas internacionales en genómica del cáncer. Se formó en Inglaterra hasta el posdoctorado, pero decidió volver y hacer ciencia en su país de origen a pesar de la preocupación de sus colegas: si regresaba a México, le advirtió uno de ellos, corría el riesgo de “desaparecer en la mediocridad”. Daniela tenía otra visión. Se estableció en Querétaro, creó un equipo de trabajo en el Campus Juriquilla de la UNAM y consiguió fondos internacionales para comenzar a investigar la genómica del cáncer en pacientes mexicanos. “Los latinos estamos muy poco representados como pacientes en estudios de genómica; también como investigadores, pero como pacientes quizá contribuimos con apenas el 1% de datos en los repositorios”, dice la científica.
Su objeto de estudio es el genoma —ese manual de instrucciones inserto en cada célula, tan extenso como diminuto— y su relación con la formación de tumores malignos, la tercera causa de muerte en México (Inegi, 2023). Desde que cursó la licenciatura de Ciencias Genómicas en la UNAM decidió enfocarse en la investigación del cáncer, y durante su doctorado en la Universidad de Cambridge se especializó en melanoma o cáncer de piel.
Daniela, que se define a sí misma como bioinformática, pasa la mayoría de sus días en el Laboratorio Internacional de Investigación sobre el Genoma Humano (LIIGH) de la UNAM. Sus hallazgos han llegado hasta los manuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y a varios medios de comunicación globales. En 2014 fue la autora principal de un artículo científico que describió por primera vez variantes genéticas en un gen (POT1) que aumentan el riesgo de desarrollar melanoma. Cuando otros grupos de investigación informaron resultados similares en distintos tipos de tumores, se describió un nuevo síndrome de predisposición al cáncer, que más tarde fue incluido en el manual Clasificación de tumores, de la OMS. El contenido de otro de sus artículos llegó a los titulares de medios como The Guardian, BBC y Washington Post, gracias a que su equipo en Inglaterra estudió el ADN de cientos de tumores de piel y encontró que la presencia de ciertas variantes en un gen (MC1R) —comunes en las personas pelirrojas, pero no exclusivamente— equivale a 21 años de exposición al sol en términos de riesgo.
Te recomendamos leer: Sobrevivir al suicidio en Yucatán
A su regreso a México, Robles Espinoza aprendió que el melanoma cutáneo que había estudiado hasta ese momento no parecía ser el de mayor prevalencia en la población mexicana. El melanoma más común en este país, así como en África, Asia y algunos países de América Latina, se llama melanoma acral. No es causado por la luz ultravioleta, aparece en las plantas de los pies y las manos, y tiene una tasa de letalidad aproximada de 50% a cinco años, cuando se detecta en etapas tempranas. Pero apenas ha sido estudiado por ser un tipo de cáncer muy raro en el norte global. Con esta información, Daniela Robles comenzó una investigación a la que se ha dedicado los últimos ocho años. En fechas recientes terminó un artículo que resume su labor, el cual está en proceso de ser revisado por sus pares científicos.
Si bien ha recibido algunos apoyos de instituciones públicas mexicanas, casi el 90% de la financiación para sus investigaciones viene de dos organizaciones británicas que tienen convenios de colaboración con el LIIGH dela UNAM: el Wellcome Trust —un fondo creado por el empresario farmacéutico Henry Wellcome— y el Instituto Wellcome-Sanger, punta de lanza en investigaciones genómicas. Su nombre hace honor al mismo empresario, y también al bioquímico Frederick Sanger, dos veces ganador del Nobel de química por descubrir la estructura de las proteínas (1958) y por determinar, años más tarde, la secuencia base del ADN (1980).
En esta conversación, la cual ha sido editada con fines de claridad y brevedad, Daniela Robles nos explica las bases de la genómica del cáncer y comparte sus hallazgos y nuevos proyectos.
¿Cómo se relaciona el cáncer con el genoma humano?
Un componente muy significativo del desarrollo de cáncer es adquirir mutaciones en genes importantes; por ejemplo, los que permiten que la célula sepa cuándo detenerse y dejar de crecer. La mayoría de las mutaciones en los genes no van a causar gran problema, pero si cae por azar en un gen importante, eso le da una ventaja selectiva a esa célula y empieza a crecer más, le "gana" a sus compañeras y empieza a haber un montón de células con esa mutación. Si sigue el proceso, se adquieren más mutaciones hasta que se sale de control y se forma un tumor.
¿Cuáles son las causas de esas mutaciones en los genes?
Las células se dividen por un proceso natural y para eso tienen que copiar todo el genoma, que es muy largo, y algunas veces se equivocan. Las personas de edad más avanzada tienen más mutaciones por el simple hecho de tener más divisiones en las células, por eso hay más cáncer en edad avanzada. En realidad, es difícil que te dé cáncer si piensas en que hay miles y millones de divisiones celulares, todo el tiempo. Y además el sistema inmune es muy bueno para detectar mutaciones: va y elimina la célula y no pasa a mayores. Pero obviamente hay casos en los que las células son capaces de evadirlo y salen los tumores. Además de este proceso intrínseco, las mutaciones en las células pueden ser causadas por factores extrínsecos, del ambiente. Por ejemplo, el cáncer de pulmón por el humo del cigarro, el melanoma o cáncer de piel por exposición a la luz ultravioleta o mutaciones en el esófago por consumo de alcohol.
¿Cómo se detectan las mutaciones en el genoma?
Gracias a la tecnología de secuenciación podemos comparar el ADN del tumor y el ADN constitutivo de la persona, tomando una muestra de sangre o de saliva (cuando el cáncer surge en otras partes del cuerpo). Al hacer la comparación, puedes ver las mutaciones porque el genoma es como un mapa, entonces puedes identificar en qué coordenadas cambió. Muchas de esas mutaciones son conocidas porque casi siempre son las mismas. Sabemos, por ejemplo, que una determinada mutación va a contribuir a que la célula ya no se pueda controlar.
¿Cómo ha cambiado la investigación oncológica a partir del análisis del genoma?
Estudiar la secuencia del genoma de los tumores se ha vuelto una herramienta esencial en la investigación y en el desarrollo de nuevos fármacos. Al juntar un número grande de pacientes con el mismo tipo de cáncer, puedes hacer una clasificación genómica de los tumores. Se secuencia su genoma y se comparan con el ADN constitutivo, y ahí se puede ver qué genes están más frecuentemente mutados. Con base en los perfiles mutacionales, puedes empezar a racionalizar cómo tratar a esos pacientes. Aunque es un proceso lento, en varios casos se han desarrollado fármacos contra esa mutación.
¿Qué tipo de tratamientos han surgido de este campo de estudio?
Gracias a la genómica se desarrolló un fármaco (Vemurafenib) contra una mutación específica del gen BRAF para tratar el cáncer de piel o melanoma. Después han salido otros, pero ese fue de los primeros. Se probó en melanoma y fue muy impresionante: personas que estaban llenas de tumores respondieron y los tumores parecían desaparecer con el tratamiento. Sin embargo, en algunos casos se pueden crear resistencias: el tumor vuelve a aparecer ya sin esa mutación, y entonces se tiene que idear otra estrategia. La genómica también ha contribuido de manera importante a desarrollar inmunoterapias, un tipo de tratamiento para reactivar el sistema inmune por el que ganaron el premio Nobel de medicina James Allison y Tasuku Honjo, en 2018. En este caso, la genómica puede contribuir a tratar de predecir qué pacientes responderán a este tratamiento.
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¿Siempre han existido las mutaciones genéticas o se han incrementado en nuestra época?
Siempre ha habido mutaciones, en todas las especies, por este proceso natural de división celular. Son los comportamientos humanos los que cambian. El cáncer de pulmón era muy raro antes de que fumar fuera popular, aumentó muchísimo hace unas décadas y ahora está volviendo a bajar. El melanoma subió mucho su incidencia cuando se volvieron más comunes las vacaciones baratas y la gente se iba a tirar como langosta al sol. Otro ejemplo: antes los edificios tenían asbestos, pero se quitaron cuando se dieron cuenta de que causaban cáncer, sobre todo mesotelioma, que ha bajado mucho su incidencia.
¿Por qué decidiste dedicar los últimos ocho años a estudiar el melanoma acral?
Quería investigar algo que fuera importante para mi país. El melanoma cutáneo no es muy común en México: de todos los tumores está en el número 20 o 21, pero era el tipo de cáncer que yo había estudiado. Hablando con médicos mexicanos me dijeron que más de la mitad de los casos de melanoma aquí son de melanoma acral, el cual no es causado por la luz ultravioleta y aparece en las plantas de los pies y las manos. Me di cuenta de que se sabía muy poco sobre su perfil genético. Es un tipo de cáncer que ha estado muy olvidado porque los países donde se hace la mayoría de la investigación genómica —en Europa y Estados Unidos— se han enfocado en el melanoma cutáneo.
¿En qué consistió la investigación?
Empezamos colaboraciones con varios hospitales de México para poder tener acceso a los pacientes. Estudiamos a casi 100 pacientes, una de las cohortes más grandes que se han juntado de este tipo de cáncer a nivel mundial. Entonces comparamos la genómica de los tumores con el ADN de los pacientes para encontrar las mutaciones. También estudiamos la expresión de los genes; es decir, la manera en que el ADN hace su trabajo en las células, que es haciendo copias del ARN, el encargado de hacer las proteínas y otras funciones. El genoma es el mismo, pero puede copiar muchas veces un gen y expresarlo mucho o puede silenciarlo. Así que también estudiamos el ARN en estos pacientes y además la “ancestría genética”, es decir, analizamos qué porcentaje del genoma de cada uno era de origen amerindio, europeo, africano, etc.
¿Y cuáles fueron los principales hallazgos?
Encontramos que entre más porcentaje de ancestría genética europea tenían los pacientes, más mutaciones tenían en un gen que se llama BRAF. Este gen es muy conocido en melanoma y en cáncer en general, porque aparece mutado en varios tipos de tumores: es el que le da a la célula la ventaja de crecer. También es importante porque ya hay muchos fármacos que pueden atacar muy finamente a esa mutación específica. Se llaman fármacos dirigidos porque en principio solo atacan a las células con esa mutación. Eso quiere decir que los pacientes con mayor ancestría europea tienen más opciones para tratar el melanoma acral. También elaboramos una hipótesis: creemos que estos melanomas con mutaciones en el gen BRAF tal vez tienen una célula de origen diferente a otros tumores acrales, porque al estudiar la expresión de los genes, ese parece ser el caso. Tienen un perfil más parecido a los melanomas cutáneos. Finalmente, identificamos tres grupos en los tumores, y vimos que uno de ellos tenía bastante peor supervivencia que los otros dos. Encontramos que los genes que más se expresan en este grupo tienen que ver con la pigmentación y la proliferación. Esto nos puede dar luz a futuro porque quizás si bajamos la expresión de esos genes, los pacientes de ese grupo pueden tener mejores posibilidades de supervivencia. Esto es básicamente lo que pusimos en el preprint [artículo científico en revisión].
¿Cuáles son tus próximos proyectos de investigación?
Ahora nos hemos expandido a estudiar las mutaciones en hígados. El hepatocarcinoma es mucho más común que el melanoma, quizá ocupa el puesto cinco o seis; sin embargo, todavía no estamos estudiando tumores de hígado sino un paso antes: el hígado graso. Es un tema muy importante aquí en México; de hecho, se pueden confundir sus causas con las de diabetes y obesidad. Yo apenas estoy aprendiendo de este tema, pero estamos haciendo alianzas con médicos expertos. El problema es que hay pocos estudios sobre qué pasa en el hígado a nivel de las mutaciones. Sabemos que si las células están en un ambiente de obesidad, o de más triglicéridos, también sufren mutaciones que eventualmente pueden llevara cáncer. Es una de las complicaciones. Y sabemos que hay ciertas variantes genéticas comunes a la población mexicana que aumentan la posibilidad de desarrollar hígado graso, pero queremos estudiar cómo realmente actúan en ese órgano; es decir, qué pasa en el genoma de los hígados con esa variante.
¿Las técnicas son similares a las utilizadas en la investigación de melanoma acral?
Las técnicas de secuenciación, sí; pero también estamos haciendo unos modelos con ratones a los que estamos alimentando con diferentes dietas: una más alta en grasas, una más alta en azúcares, una más balanceada. Después de un tiempo vamos a ver qué pasó con sus hígados. No solo a nivel fisiológico y metabólico que, por supuesto, es importante, sino qué pasó con el genoma de esas células porque por supuesto las células responden, cambian.
¿Cómo ha sido tu experiencia al hacer este tipo de ciencia en México?
No ha sido fácil, sobre todo la comunicación entre investigadores y médicos. Mis colegas son principalmente médicos del Instituto Nacional de Cancerología y ellos tienen un volumen de pacientes enorme: hacen una operación tras otra, todo el día, todos los días. Obviamente sus prioridades son diferentes. Cuando recién volví a México y estaba buscando con quién colaborar, algún médico (¡no entre mis actuales colegas!) me dijo: “¿Y yo qué gano colaborando contigo si tú no me vas a decir cómo tratar a mis pacientes?”. Y bueno, nosotros vemos más a futuro: tratamos de encontrar elementos comunes en pacientes que puedan usarse para desarrollar tratamientos. Por mi experiencia en Inglaterra sé que allá la comunicación con los médicos es más rápida y estrecha; está más asumido que quienes ejercen la medicina también dedican parte de su labor a hacer investigación.
¿Crees que en algún momento será posible editar el genoma para evitar padecer cáncer?
En otras enfermedades creo que estamos cerca: las que son hereditarias o las que llaman monogénicas, o sea, que está implicado un solo gen. Por ejemplo, la talasemia en la sangre: van directo a la médula ósea, reparan el genoma y estás curado para siempre; pero en cáncer no hay manera, porque las células se tienen que dividir para que una persona viva. Eso siempre va a causar errores, no hay de otra, es un proceso natural. Lo que sí es posible es identificar personas con alto riesgo, desarrollar tratamientos y reducir los agentes externos de las mutaciones que pueden causar cáncer.
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La mexicana Daniela Robles Espinoza tiene 38 años y es una de las expertas internacionales en genómica del cáncer. Se formó en Inglaterra hasta el posdoctorado, pero decidió volver y hacer ciencia en su país de origen a pesar de la preocupación de sus colegas: si regresaba a México, le advirtió uno de ellos, corría el riesgo de “desaparecer en la mediocridad”. Daniela tenía otra visión. Se estableció en Querétaro, creó un equipo de trabajo en el Campus Juriquilla de la UNAM y consiguió fondos internacionales para comenzar a investigar la genómica del cáncer en pacientes mexicanos. “Los latinos estamos muy poco representados como pacientes en estudios de genómica; también como investigadores, pero como pacientes quizá contribuimos con apenas el 1% de datos en los repositorios”, dice la científica.
Su objeto de estudio es el genoma —ese manual de instrucciones inserto en cada célula, tan extenso como diminuto— y su relación con la formación de tumores malignos, la tercera causa de muerte en México (Inegi, 2023). Desde que cursó la licenciatura de Ciencias Genómicas en la UNAM decidió enfocarse en la investigación del cáncer, y durante su doctorado en la Universidad de Cambridge se especializó en melanoma o cáncer de piel.
Daniela, que se define a sí misma como bioinformática, pasa la mayoría de sus días en el Laboratorio Internacional de Investigación sobre el Genoma Humano (LIIGH) de la UNAM. Sus hallazgos han llegado hasta los manuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y a varios medios de comunicación globales. En 2014 fue la autora principal de un artículo científico que describió por primera vez variantes genéticas en un gen (POT1) que aumentan el riesgo de desarrollar melanoma. Cuando otros grupos de investigación informaron resultados similares en distintos tipos de tumores, se describió un nuevo síndrome de predisposición al cáncer, que más tarde fue incluido en el manual Clasificación de tumores, de la OMS. El contenido de otro de sus artículos llegó a los titulares de medios como The Guardian, BBC y Washington Post, gracias a que su equipo en Inglaterra estudió el ADN de cientos de tumores de piel y encontró que la presencia de ciertas variantes en un gen (MC1R) —comunes en las personas pelirrojas, pero no exclusivamente— equivale a 21 años de exposición al sol en términos de riesgo.
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A su regreso a México, Robles Espinoza aprendió que el melanoma cutáneo que había estudiado hasta ese momento no parecía ser el de mayor prevalencia en la población mexicana. El melanoma más común en este país, así como en África, Asia y algunos países de América Latina, se llama melanoma acral. No es causado por la luz ultravioleta, aparece en las plantas de los pies y las manos, y tiene una tasa de letalidad aproximada de 50% a cinco años, cuando se detecta en etapas tempranas. Pero apenas ha sido estudiado por ser un tipo de cáncer muy raro en el norte global. Con esta información, Daniela Robles comenzó una investigación a la que se ha dedicado los últimos ocho años. En fechas recientes terminó un artículo que resume su labor, el cual está en proceso de ser revisado por sus pares científicos.
Si bien ha recibido algunos apoyos de instituciones públicas mexicanas, casi el 90% de la financiación para sus investigaciones viene de dos organizaciones británicas que tienen convenios de colaboración con el LIIGH dela UNAM: el Wellcome Trust —un fondo creado por el empresario farmacéutico Henry Wellcome— y el Instituto Wellcome-Sanger, punta de lanza en investigaciones genómicas. Su nombre hace honor al mismo empresario, y también al bioquímico Frederick Sanger, dos veces ganador del Nobel de química por descubrir la estructura de las proteínas (1958) y por determinar, años más tarde, la secuencia base del ADN (1980).
En esta conversación, la cual ha sido editada con fines de claridad y brevedad, Daniela Robles nos explica las bases de la genómica del cáncer y comparte sus hallazgos y nuevos proyectos.
¿Cómo se relaciona el cáncer con el genoma humano?
Un componente muy significativo del desarrollo de cáncer es adquirir mutaciones en genes importantes; por ejemplo, los que permiten que la célula sepa cuándo detenerse y dejar de crecer. La mayoría de las mutaciones en los genes no van a causar gran problema, pero si cae por azar en un gen importante, eso le da una ventaja selectiva a esa célula y empieza a crecer más, le "gana" a sus compañeras y empieza a haber un montón de células con esa mutación. Si sigue el proceso, se adquieren más mutaciones hasta que se sale de control y se forma un tumor.
¿Cuáles son las causas de esas mutaciones en los genes?
Las células se dividen por un proceso natural y para eso tienen que copiar todo el genoma, que es muy largo, y algunas veces se equivocan. Las personas de edad más avanzada tienen más mutaciones por el simple hecho de tener más divisiones en las células, por eso hay más cáncer en edad avanzada. En realidad, es difícil que te dé cáncer si piensas en que hay miles y millones de divisiones celulares, todo el tiempo. Y además el sistema inmune es muy bueno para detectar mutaciones: va y elimina la célula y no pasa a mayores. Pero obviamente hay casos en los que las células son capaces de evadirlo y salen los tumores. Además de este proceso intrínseco, las mutaciones en las células pueden ser causadas por factores extrínsecos, del ambiente. Por ejemplo, el cáncer de pulmón por el humo del cigarro, el melanoma o cáncer de piel por exposición a la luz ultravioleta o mutaciones en el esófago por consumo de alcohol.
¿Cómo se detectan las mutaciones en el genoma?
Gracias a la tecnología de secuenciación podemos comparar el ADN del tumor y el ADN constitutivo de la persona, tomando una muestra de sangre o de saliva (cuando el cáncer surge en otras partes del cuerpo). Al hacer la comparación, puedes ver las mutaciones porque el genoma es como un mapa, entonces puedes identificar en qué coordenadas cambió. Muchas de esas mutaciones son conocidas porque casi siempre son las mismas. Sabemos, por ejemplo, que una determinada mutación va a contribuir a que la célula ya no se pueda controlar.
¿Cómo ha cambiado la investigación oncológica a partir del análisis del genoma?
Estudiar la secuencia del genoma de los tumores se ha vuelto una herramienta esencial en la investigación y en el desarrollo de nuevos fármacos. Al juntar un número grande de pacientes con el mismo tipo de cáncer, puedes hacer una clasificación genómica de los tumores. Se secuencia su genoma y se comparan con el ADN constitutivo, y ahí se puede ver qué genes están más frecuentemente mutados. Con base en los perfiles mutacionales, puedes empezar a racionalizar cómo tratar a esos pacientes. Aunque es un proceso lento, en varios casos se han desarrollado fármacos contra esa mutación.
¿Qué tipo de tratamientos han surgido de este campo de estudio?
Gracias a la genómica se desarrolló un fármaco (Vemurafenib) contra una mutación específica del gen BRAF para tratar el cáncer de piel o melanoma. Después han salido otros, pero ese fue de los primeros. Se probó en melanoma y fue muy impresionante: personas que estaban llenas de tumores respondieron y los tumores parecían desaparecer con el tratamiento. Sin embargo, en algunos casos se pueden crear resistencias: el tumor vuelve a aparecer ya sin esa mutación, y entonces se tiene que idear otra estrategia. La genómica también ha contribuido de manera importante a desarrollar inmunoterapias, un tipo de tratamiento para reactivar el sistema inmune por el que ganaron el premio Nobel de medicina James Allison y Tasuku Honjo, en 2018. En este caso, la genómica puede contribuir a tratar de predecir qué pacientes responderán a este tratamiento.
Te podría interesar: Perder a un padre: Notas desde un hospital del IMSS
¿Siempre han existido las mutaciones genéticas o se han incrementado en nuestra época?
Siempre ha habido mutaciones, en todas las especies, por este proceso natural de división celular. Son los comportamientos humanos los que cambian. El cáncer de pulmón era muy raro antes de que fumar fuera popular, aumentó muchísimo hace unas décadas y ahora está volviendo a bajar. El melanoma subió mucho su incidencia cuando se volvieron más comunes las vacaciones baratas y la gente se iba a tirar como langosta al sol. Otro ejemplo: antes los edificios tenían asbestos, pero se quitaron cuando se dieron cuenta de que causaban cáncer, sobre todo mesotelioma, que ha bajado mucho su incidencia.
¿Por qué decidiste dedicar los últimos ocho años a estudiar el melanoma acral?
Quería investigar algo que fuera importante para mi país. El melanoma cutáneo no es muy común en México: de todos los tumores está en el número 20 o 21, pero era el tipo de cáncer que yo había estudiado. Hablando con médicos mexicanos me dijeron que más de la mitad de los casos de melanoma aquí son de melanoma acral, el cual no es causado por la luz ultravioleta y aparece en las plantas de los pies y las manos. Me di cuenta de que se sabía muy poco sobre su perfil genético. Es un tipo de cáncer que ha estado muy olvidado porque los países donde se hace la mayoría de la investigación genómica —en Europa y Estados Unidos— se han enfocado en el melanoma cutáneo.
¿En qué consistió la investigación?
Empezamos colaboraciones con varios hospitales de México para poder tener acceso a los pacientes. Estudiamos a casi 100 pacientes, una de las cohortes más grandes que se han juntado de este tipo de cáncer a nivel mundial. Entonces comparamos la genómica de los tumores con el ADN de los pacientes para encontrar las mutaciones. También estudiamos la expresión de los genes; es decir, la manera en que el ADN hace su trabajo en las células, que es haciendo copias del ARN, el encargado de hacer las proteínas y otras funciones. El genoma es el mismo, pero puede copiar muchas veces un gen y expresarlo mucho o puede silenciarlo. Así que también estudiamos el ARN en estos pacientes y además la “ancestría genética”, es decir, analizamos qué porcentaje del genoma de cada uno era de origen amerindio, europeo, africano, etc.
¿Y cuáles fueron los principales hallazgos?
Encontramos que entre más porcentaje de ancestría genética europea tenían los pacientes, más mutaciones tenían en un gen que se llama BRAF. Este gen es muy conocido en melanoma y en cáncer en general, porque aparece mutado en varios tipos de tumores: es el que le da a la célula la ventaja de crecer. También es importante porque ya hay muchos fármacos que pueden atacar muy finamente a esa mutación específica. Se llaman fármacos dirigidos porque en principio solo atacan a las células con esa mutación. Eso quiere decir que los pacientes con mayor ancestría europea tienen más opciones para tratar el melanoma acral. También elaboramos una hipótesis: creemos que estos melanomas con mutaciones en el gen BRAF tal vez tienen una célula de origen diferente a otros tumores acrales, porque al estudiar la expresión de los genes, ese parece ser el caso. Tienen un perfil más parecido a los melanomas cutáneos. Finalmente, identificamos tres grupos en los tumores, y vimos que uno de ellos tenía bastante peor supervivencia que los otros dos. Encontramos que los genes que más se expresan en este grupo tienen que ver con la pigmentación y la proliferación. Esto nos puede dar luz a futuro porque quizás si bajamos la expresión de esos genes, los pacientes de ese grupo pueden tener mejores posibilidades de supervivencia. Esto es básicamente lo que pusimos en el preprint [artículo científico en revisión].
¿Cuáles son tus próximos proyectos de investigación?
Ahora nos hemos expandido a estudiar las mutaciones en hígados. El hepatocarcinoma es mucho más común que el melanoma, quizá ocupa el puesto cinco o seis; sin embargo, todavía no estamos estudiando tumores de hígado sino un paso antes: el hígado graso. Es un tema muy importante aquí en México; de hecho, se pueden confundir sus causas con las de diabetes y obesidad. Yo apenas estoy aprendiendo de este tema, pero estamos haciendo alianzas con médicos expertos. El problema es que hay pocos estudios sobre qué pasa en el hígado a nivel de las mutaciones. Sabemos que si las células están en un ambiente de obesidad, o de más triglicéridos, también sufren mutaciones que eventualmente pueden llevara cáncer. Es una de las complicaciones. Y sabemos que hay ciertas variantes genéticas comunes a la población mexicana que aumentan la posibilidad de desarrollar hígado graso, pero queremos estudiar cómo realmente actúan en ese órgano; es decir, qué pasa en el genoma de los hígados con esa variante.
¿Las técnicas son similares a las utilizadas en la investigación de melanoma acral?
Las técnicas de secuenciación, sí; pero también estamos haciendo unos modelos con ratones a los que estamos alimentando con diferentes dietas: una más alta en grasas, una más alta en azúcares, una más balanceada. Después de un tiempo vamos a ver qué pasó con sus hígados. No solo a nivel fisiológico y metabólico que, por supuesto, es importante, sino qué pasó con el genoma de esas células porque por supuesto las células responden, cambian.
¿Cómo ha sido tu experiencia al hacer este tipo de ciencia en México?
No ha sido fácil, sobre todo la comunicación entre investigadores y médicos. Mis colegas son principalmente médicos del Instituto Nacional de Cancerología y ellos tienen un volumen de pacientes enorme: hacen una operación tras otra, todo el día, todos los días. Obviamente sus prioridades son diferentes. Cuando recién volví a México y estaba buscando con quién colaborar, algún médico (¡no entre mis actuales colegas!) me dijo: “¿Y yo qué gano colaborando contigo si tú no me vas a decir cómo tratar a mis pacientes?”. Y bueno, nosotros vemos más a futuro: tratamos de encontrar elementos comunes en pacientes que puedan usarse para desarrollar tratamientos. Por mi experiencia en Inglaterra sé que allá la comunicación con los médicos es más rápida y estrecha; está más asumido que quienes ejercen la medicina también dedican parte de su labor a hacer investigación.
¿Crees que en algún momento será posible editar el genoma para evitar padecer cáncer?
En otras enfermedades creo que estamos cerca: las que son hereditarias o las que llaman monogénicas, o sea, que está implicado un solo gen. Por ejemplo, la talasemia en la sangre: van directo a la médula ósea, reparan el genoma y estás curado para siempre; pero en cáncer no hay manera, porque las células se tienen que dividir para que una persona viva. Eso siempre va a causar errores, no hay de otra, es un proceso natural. Lo que sí es posible es identificar personas con alto riesgo, desarrollar tratamientos y reducir los agentes externos de las mutaciones que pueden causar cáncer.
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